PTG

PENYAKIT TROFOBLAS GANAS

PENDAHULUAN
Yang disebut sebagai penyakit trofoblas adalah penyakit yang mengenai sel – sel trofoblas. Di dalam tubuh wanita, sel trofoblas hanya ditemukan bila wanita itu hamil. Seringkali perkembangan kehamilan mendapat gangguan yang dapat terjadi pada berbagai tahap, tergantung pada tahap gangguan mana itu terjadi, maka hasil kehamilan dapat berupa keguguran, kehamilan ektopik, prematuritas, kematian janin dalam rahim atau kelainan kongenital. Kesemuanya merupakan kegagalan fungsi reproduksi. Demikian pula dengan penyakit trofoblas, pada hakekatnya merupakan kegagalan reproduksi. Di sini kehamilan tidak berkembang menjadi janin yang sempurna melainkan menjadi keadaan patologik yang terjadi pada minggu – minggu pertama kehamilan berupa degenerasi hidropik dari jonjot jorion sehingga menyerupai gelembung yang disebut mola hidatidosa. Pada umumnya penderita akan menjadi baik kembali, tetapi diantaranya yang kemudian mengalami degenerasi keganasan berupa koriokarsinoma.1
Penyakit trofoblas ganas merupakan suatu tumor ganas yang berasal dari sito dan sinsiotrofoblas yang menginvasi miometrium, merusak jaringan di sekitarnya dan pembuluh darah sehingga menyebabkan perdarahan.2 Penyakit trofoblas gestasional merupakan sebuah spektrum tumor-tumor terkait, termasuk mola hidatidosa, mola invasif, placental-site trophoblastic tumor dan koriokarsinoma, yang memiliki berbagai variasi lokal invasi dan metastasis. Menurut FIGO,2006 istilah Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) atau Penyakit tropoblas ganas (PTG) menggantikan istilah - istilah yang meliputi chorioadenoma destruens, metastasizing mole, mola invasif dan koriokarsinoma.3
INSIDENS DAN EPIDEMIOLOGI
Insidens terjadi penyakit trofoblast di Amerika Serikat yang pernah dilaporkan antara 1 dari 923 dan dari 1 dari 1724 kehamilan. Faktor risiko terbanyak adalah riwayat kehamilan mola sebelumnya dan umur < 15 tahun atau > 40 tahun.4
Di Amerika kejadian mola terdapat 1 : 600 abortus dan 1 dalam 1500 kehamilan. Sekitar 20% berkembang menjadi keganasan dan memerlukan pemberian kemoterapi setelah evakuasi mola, sebagian besar merupakan proliferasi mola nonmetastasis atau mola invasif, tetapi dapat juga berkembang menjadi khoriokarsinoma dan metastasis. Khoriokarsinoma gestasional terjadi 1 dalam 20.000-40.000 kehamilan, sekitar 50% setelah kehamilan aterm, 25% setelah kehamilan mola. Walaupun lebih jarang, tumor trofoblas pada plasental site dapat berkembang dari apapun jenis kehamilan.
Penyakit ini sering terjadi pada usia 14 – 49 tahun dengan rata – rata 31,2 tahun. Risiko terjadinya PTG yang non metastase sekitar 75% didahului oleh molahidatidosa dan sisnya abortus, sedangkan risiko PTG yang metastasis 50% didahului oleh molahidatidosa, 25% oleh abortus, 22% oleh kehamilan aterm dan 3% oleh kehamilan ektopik. Pada jenis invasif mola, 12,5% berasal dari mola komplit dan 1,5% berasal dari mola parsial. Pada khoriokarsinoma, 1,7% berasal dari mola komplit sedangkan 0,2% dari mola parsial.2
BIOLOGI TROFOBLAS 5
Dari semua komponen plasenta, trofoblas adlah komponen yang struktur, fungsi dan perkembangannya paling bervariasi. Daya invasinya penting agar blastokista dapat melekat ke desidua rongga uterus, perannya dalam pemberian nutrisi konseptus tercermin dri namanya, dan fungsinya sebagai organ endokrin pada kehamilan manusia penting bagi adaptasi fisiologis ibu dan pemeliharaan kehamilan.
Secara morfologis, trofoblas bersifat seluler atau sinsitial dan mungkin tampak sebagai sel – sel uninuklear atau sel raksasa multinuklear. Saat implantasi, sebagian dari sitotrofoblas yang paling dalam atau sel Langhans yang bersambungan dengan endometrium dan menginvasinya, menyatu untuk menjadi suatu membran multinuklear amorf yang kontinu dan tidak terputus oleh ruang antarsel (sinsitium). Tidak terdapat sel individual yang ada hanya suatu lapisan kontinu, sehingga disebut sebagai sinsitiotrofoblas atau snsitium tunggal.
Sitotrofoblas adalah sel germinatum, sedngkan sinsitium adalah komponen sekretorik yang berasal dari sitotrofoblas. Dengan demikian, sitotrofoblas adalah progenitor selular sinsitiotrofoblas. Setiap sitotrofoblas memiliki karakteristik berbatas tegas dan berinti tunggal dan sering dijumpai mitosis di antara sitotrofoblas. Proses invasi trofoblas ini difasilitasi oleh degradasi matriks ekstrasel endometrium/desidua dan dikatalisis oleh aktivator plasminogen tipe urokinase, reseptor aktivator plasminogen urokinase dan metaloproteinase yang dihasilkan oleh sitotrofoblas tertentu pada berbagai tahap implantasi / plasentasi. Fungsi sitotrofoblas menginvasi endometrium ini amat mirip dengan apa yang terjadi pada metastasis sel ganas.
ETIOLOGI 2
Etiologi terjadinya penyakit trofoblas ganas (PTG) belum jelas diketahui, namun bentuk keganasan tumor ini merupakan karsinoma epitel korion meskipun pertumbuhan dan metastasisnya menyerupai sarkoma.
PATOGENESIS 1,2
1. Teori missed abortion.
Mudigah mati pada kehamilan 3-5 minggu (missed abortion). Karena itu terjadi gangguan peredaran darah sehingga terjadi penimbunan cairan dalam jaringan mesenkim dan villi dan akhirnya terbentuklah gelembung-gelembung. Menurut Reynolds, kematian disebabkan kekurangan gizi berupa asam folik dan histidine pada kehamilan hari ke 13 dan 21, menyebabkan gangguan angiogenesis.
2. Teori Neoplasma, dari Park
Sel-sel tropoblas yang abnormal mempunyai fungsi yang abnormal pula, dimana resorpsi cairan yang berlebihan ke dalam villi sehingga timbul gelembung, menyebabkan gangguan peredaran darah dan kematian mudigah.
Penyakit trofoblas ganas dibedakan atas 2, yaitu:2
1. Penyakit trofoblas ganas non-metastatik
A. Mola invasif (korioadenoma destruens)
B. Placental site trophoblastic tumor
2. Penyakit trofoblas ganas metastatik


MOLA INVASIF1
Ditemukan sekitar 15% sesudah pengeluaran mola dan lebih rendah pada pasca kehamilan normal. Gejala-gejala klinis yang dapat ditemukan ialah:
• Perdarahan vaginal yang tidak teratur
• Adanya kista teka lutein
• Subinvolusi uterus atau pembesaran asimetris
• Sel-sel tumor trofoblas dapat menyebabkan perforasi miometrium sehingga terjadi perdarahan intraperitoneal
• Infeksi tumor yang nekrosis dapat menyebabkan sekret purulen dan nyeri pelvis akut.
PLACENTAL SITE TROPHOBLASTIC TUMOR (PSTT) 6
PSTT merupakan tumor yang jarang yang berasal dari implantasi plasenta. Sel yang berasal dari tumor tersebut menginvasi miometrium dan tumbuh di antara sel otot polos dan kemudian menginvasi miometrium dan pembuluh darah. Gambaran histologinya adalah tidak adanya vili dan proliferasi sitotrofoblas. Gejala yang paling serin gmuncul adalah perdarahan. PSTT tidak sensitif terhadap pemberian kemoterapi, tetapi untungnya jarang metastasis keluar uterus. Oleh karena itu histerektomi adalah pilihan terapi untuk PSTT.
KORIOKARSINOMA
Koriokarsinoma merupakan tumor ganas yang mengalami nekrosis yang berasal dari jaringan trofoblas setelah terjadi gestasi. Koriokarsinoma menginvasi dinding uterus dan pembuluh darah vena sehingga menyebabkan destruksi jaringan uterus, nekrosis dan perdarahan. Tumor ini biasa bermetastasis dan menyebar secara hematogen ke paru – paru, vagina, pelvis, otak, hati, intestinal dan ginjal. Karakteristiknya adalah massa tumor yang tumbuh dengan cepat dan menginvasi miometrium dan pembuluh darah sehingga menyebabkan perdarahan dan nekrosis. Jika tumor menginvasi endometrium, kemudian terjadi perdarahan, dan infeksi, jaringan tumor kadang – kadang mengalami perlengketan dengan peritoneum.
Pada pembagian lain secara klinis PTG di bagi 2, yaitu:
1. PTG terdapat hanya dalam uterus invasif mola
Adalah tumor atau suatu proses seperti tumor yang menginvasi miometrium dengan hiperplasia trofoblas disertai struktur vili yang menetap. Terminologi lain untuk keadaan ini yang tidak lagi dipakai ialah malignant mola, mola detruens, korio adenoma detruens.
2. PTG meluas keluar uterus koriokarsinoma
a. Gestasional koriokarsinoma adalah karsinoma yang terjadi dari sel-sel trofoblas dengan melibatkan sitotrofoblas dan sinsiotrofoblas. Hal ini biasa terjadi dari hasil konsepsi yang berakhir dengan lahir hidup, lahir mati (still birth), abortus, kehamilan ektopik, molahidatidosa atau mungkin juga oleh sebab yang tidak diketahui.
b. Non gestasional koriokarsinoma adalah suatu tumor ganas trofoblas yang terjadi tanpa didahului oleh suatu fertilisasi, tetapi berasal dari germ sel ovarium. Brewer mengatakan bahwa non gestasional koriokarsinoma juga dapat merupakan bagian teratoma. Oleh International Union Against cancer (IUCR) diadakan klasifikasi sederhana dari penyakit trofoblas, yang mempunyai keuntungan bahwa angka yang diperoleh dari berbagai negara di dunia dapat dibandingkan.
Klasifikasi itu adalah:
1. Ada hubungan dengan kehamilan
2. Tidak ada hubungan dengan kehamilan
a. Diagnosis Klinik
Non metastasis
Metastasis
- Lokal (pelvis)
- Di luar pelvis
b. Diagnosis histologi
• PTG jenis villosium
• PTG jenis non villosium
• PTG jenis yang tidak jelas
c. Diagnosis morfologi
• Molahidatidosa
- invasif
- non invasif
• Koriokarsinoma
• Tidak dapat ditentukan (unclassified)
Adalah PTG yang disgnosis morfologinya tidak ada, baik dari autopsi, operasi atau kerokan, akan tetapi diagnosis dibuat dengan cara-cara lain (hormonologik).
Klasifikasi non gestational trophoblastic disease asal dan perkembangan dari germ cell tumor ini banyak mengandung pertentangan, akan tetapi pendapat yang banyak dianut aalah seperti yang dianjurkan Tailum:
1. Germ cell: Seminoma, Dysgerminoma, Tumor of potensial cells
2. Extra embryonal carcinoma
3. Extra embryonal structure
4. Embryonal carcinoma
5. Embrionic ectoderm, mesoderm, endoderm
6. Endodermal sinus tumor: choriocarcinoma, teratoma.3

SISTEM KLASIFIKASI
Beberapa sistem klasifikasi sudah digunakan. Sistem klasifikasi klinik yang tradisional telah digunakan di Amerika Serikat dan klasifikasi metastasis penyakit ini berdasarkan prognosis. Tetapi pada bulan Maret 2002, The International Federation of Gynecology and Obstetric (FIGO) merevisi sistem klasifikasi PTG dengan mengkombinasikan sistem klasifikasi yang lama dengan sistem skor faktor risiko WHO. 7
Sistem Klasifikasi PTG yang lama 2,4,6
PTG dapat diklasifikasikan menjadi dua yaitu metastasis dan non metastasis. Non metastasis bila tidak penyebaran penyakit tersebut keluar uterus, sedangkan metastasis bila meluas keluar uterus. Klasifikasi metastasis dibagi dua yaitu prognosis baik dan buruk berdasarkan faktor lamanya gejala, kadar β-HCG, ada tidaknya metastasis ke otak/hepar, jenis kehamilan dan hasil tindakan kemoterapi.
1. Non – Metastases : Tidak jelas penyakit di luar uterus
2. Metastases
- Prognosis Baik :
1. Lamanya gejala < 4 bulan
2. Kadar HCG rendah < 40.000 mIU/ml serum β-HCG
3. Tidak ada metasis ke otak atau hepar
4. Kadar β-HCG < 10.000 IU/24 jam urin
5. Belum mendapatkan kemoterapi
6. Bukan kehamilan uterus
 Prognosis Buruk :
1. Lamanya gejala > 4 bulan
2. Kadar HCG rendah > 40.000 mIU/ml serum β-HCG
3. Kadar β-HCG > 10.000 IU/24 jam urin
4. Ada metasis ke otak atau hepar
5. Pernah mendapatkan kemoterapi
6. Kehamilan uterus sebelumnya

Stadium Penyakit Trofoblast Ganas menurut The International Federation of Gynecology and Obstetric (FIGO) yaitu :(Staging Booklet)
Stadium I Tumor trofoblastik gestasional terbatas pada korpus uteri
Stadium II Tumor trofoblastik gestasional meluas ke adneksa atau vagina, namun terbatas pada struktur genitalia.
Stadium III Tumor trofoblastik gestasional bermetastasis ke paru, dengan atau tanpa metastasis di genitalia interna.
Stadium IV Bermetastasis ke tempat lain

GEJALA KLINIK
Gejala yang paling banyak ditemukan adalah adanya perdarahan ireguler yang berhubungan dengan subinvolusi uterine. Perdarahan bisa intermitent atau terus berlanjut, dan tiba – tiba. Kadang – kadang perdarahannya bersifat masif. Perforasi uterin disebabkan karena adanya pertumbuhan invasif trofoblast sehingga menyebabkan perdarahan intraperitoneal. Pada beberapa kasus, wanita disertai engan adanya metastasis di vagina atau vulva. 5 Perdarahan yang tidak teratur setelah berakhirnya suatu kehamilan dan dimana terdapat subinvolosio uteri juga perdarahan dapat terus menerus atau intermiten dengan perdarahan mendadak dan terkadang masif.
Pada pemeriksaan ginekologi ditemukan uterus membesar dan lunak. Kista tekalutein bilateral. Lesi metastasis di vagina dan organ lain. Perdarahan karena perforasi uterus atau lesi metastasis ditandai dengan: nyeri perut, batuk darah, melena, dan peningkatan tekanan intrakranial berupa sakit kepala, kejang, dan hemiplegia. Kadar β hCG paska mola setelah menurun, tidak menurun malahan dapat meningkat lagi atau titer β hCG yang meninggi setelah terminasi kehamilan, mola atau abortus. Pemeriksaan foto thorax dapat ditemukan adanya lesi yang metastasis.5 Pada sediaan histopatologis dapat ditemukan villus namun demikian dengan tidak memperlihatkan gambaran patologik tidak dapat menyingkarkan suatu keganasan.3

DIAGNOSIS 8
Diagnosis penyakit trofoblas ganas secara klinis ditegakkan berdasarkan:
ANAMNESIS
• Perdarahan yang terus menerus setelah evakuasi mola atau kehamilan sebelumnya
• Bila terjadi perforasi uterus, ditemukan adanya keluhan nyeri perut
• Bila ada lesi metastasis, maka dapat ditemukan gejala hemptoe, sakit kepala, kejang, dan hemiplegia.
PEMERIKSAAN FISIS
Pada pemeriksaan fisis didapatkan adanya abortus spontan.(Pocket Guide)
• Uterus besar dan irreguler
• Dapat terlihat adanya lesi metastasis di vagina atau organ lain
• Ditemukan kista lutein bilateral yang persisten
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pada pemeriksaan penunjang yaitu USG didapatkan adanya gambaran echo difuse typical. Dan pada pemeriksaan laboratorium didapatkan adanya peningkatan kadar B-HCG.4
Prosedur diagnosis untuk menentukan stadium dari PTG dimulai dengan pemeriksaan serum β-HCG dan foto thoraks untuk mendeteksi adanya metastasis ke paru – paru. Jika foto thoraks normal, maka diagnosis tumor non metastasis dapat dibuat. Jika ada metastasis di paru – paru, maka CT scan kepala dan abdomen dapat dianjurkan. Jika ada perdarahan gastrointestinal maka pemeriksaan endoskopi untuk saluran GIT atas dan bawah diindikasikan. Pemeriksaan arteriogram juga bermanfaat. Jika ada hematuri, pemeriksaan IVP dan sistoskopi dapat dilakukan.9


PENANGANAN
Prinsip dasar penanganan penyakit trofoblas ganas adalah kemoterapi dan operasi. Indikasi kemoterapi yaitu:
1. Meningkatnya β hCG setelah evakuasi
2. Titer β hCG sangat tinggi setelah evakuasi
3. β hCG tidak turun selama 4 bulan setelah evakuasi
4. Meningginya β hCG setelah 6 bulan setelah evakuasi atau turun tetapi lambat
5. Metastasis ke paru-paru, vulva, vagina kecuali kalau β hCGnya turun
6. Metastasis ke bagian organ lainnya (hepar, otak)
7. Perdarahan vaginal yang berat atau adanya perdarahan gastrointestinal
8. Gambaran histologi koriokarsinoma
Operatif merupakan tindakan utama dalam penanganan dini PTG, walaupun tumor sudah lama bila masih terlokalisir di uterus tindakan histerektomi baik dilakukan. Pasien-pasien dengan perdarahan pervaginam yang terus menerus, setelah abortus, mola, dan persalinan yang normal dengan uterus sebesar kehamilan ≤ 12 minggu dan tidak ruptur operasinya diutamakan histerektomi. Bila penyakit telah meluas maka histerektomi dilakukan hanya atas dasar perdarahan dari uterus yang hebat atau resisten terhadap kemoterapi. Bila tergolong risiko rendah, maka diberikan kemoterapi tunggal, sedangkan risiko tinggi diberikan kemoterapi kombinasi.
Penanganan yang non metastase diberikan kemoterapi tunggal dengan pemberian metotreksat 30 mg/m2 intramuscular setiap minggu. Dapat juga dilakukan histerektomi bila masih ingin hamil.4
Dikatakan risiko rendah bila pada sistem prognosis WHO nilai skornya < 7. Risiko rendah ditangani dengan pemberian kemoterapi tunggal yaitu pemberian metotreksat. Bila terdapat resistensi terhadap kemoterapi dosis tunggal, maka kemoterapi kombinasi sebaiknya diberikan. Histerektomi mungkin bermanfaat untuk mengeluarkan fokus penyakit yang resistensi dalam uterus.

Kemoterapi tunggal diberikan pada kasus non metastasis atau keganasan risiko rendah. Metotreksat maupun obat lainnya dapat melawan tumor ganas terutama Actinomycyin -D diberikan secara kuratif. Metotreksat yang digunakan dengan hasil yang baik ketika diberikan secara oral, infus IV maupun melalui pemberian secara injeksi intramuskular. Actinomycin-D dosis tunggal juga mempunyai efektivitas yang tinggi pada wanita dengan non metastasis. Pada beberapa kasus, misalnya disertai dengan metastasis ke otak, kemoterapi diberikan bersama radioterapi. 5
Risiko tinggi bila nilai skor > 7 dan diberikan kemoterapi kombinasi yaitu EMA-CO (Etoposide, metotreksat, vincristin dan siklopospamid) atau dapat diberikan MAC (metotreksat, dactinomicin dan cytoxan atau klorambucil).10
PROGNOSIS
Angka kesembuhan pada pengobatan PTG sekarang ini lebih dari 90%. Keberhasilan ini karena efektif dan sensitifnya pengukuran tumor marker Beta HCG, sensitifnya sel tumor terhadap kemoterapi, meningkatnya cara – cara mengidentifikasi factor – factor risiko tinggi, dan agresifnya penggunaan kemoterapi, operasi dan radiasi pada kasus – kasus dengan risiko tinggi.2
Dengan pengawasan yang ketat dan pengobatan yang adekuat beberapa klinik di luar negeri dapat mencapai derajat penyembuhan hampir 100% kecuali untuk stadium IV. Makin lama periode laten dan makin luas metastasis, makin buruk prognosisnya. Bila seseorang telah sembuh dari koriokarsinoma kemudian hamil maka hasol kehamilannya tidak akan terpengaruh oleh pembesaran sitostatika sebelumnya.1
Makin dini diagnosis dibuat dan makin dini pengobatan dimulai makin baik prognosisnya. Prognosis penyakit trofoblas ganas jenis villosum lebih baik daripada jenis non villosum.
Prognosis memburuk dijumpai pada:
 Masa laten antara mola dan timbulnya keganasan panjang
 β hCG yang tinggi
 Pengobatan tidak sempurna
 Adanya metastasis pada otak dan hepar
 Daya tahan tubuh penderita
 Diagnosis terlambat dibuat dengan akibat terapi terlambat diberikan.
FOLLOW UP
Pasien-pasien penyakit tropoblas ganas dianjurkan mengikuti jadwal berikut. Pasien harus dievaluasi selajutnya karena adanya risiko kambuh.
1. Pemeriksaan kadar β hCG tiap minggu sampai didapatkan negatif dalam 3 minggu.
2. Pemeriksaan kadar β hCG tiap bulan sampai didapatkan negatif dalam 12 bulan (non metastatik atau penyakit dengan metastatik risiko rendah atau dalam 24 bulan (metastasis risiko tinggi).
3. Kontrasepsi yang efektif
4. Pemeriksaan radiologi atas indikasi (misalnya: CT thoraks untuk melihat metastasis paru, MRI kepala untuk melihat metastasis serebral.